알파게놈 2(AlphaGenome 2): 질병 이해를 돕는 세포 속 DNA 해독
오늘 구글 딥마인드는 DNA 서열과 그 변이가 특정 인간 세포 유형에 미치는 영향을 예측하는 차세대 모델 ‘알파게놈 2(AlphaGenome 2)’를 발표합니다. 알파게놈 2는 과학자들이 질병을 유발하는 세포 수준의 원인을 규명하도록 돕는 강력한 새 도구가 될 것입니다.
세포는 생명을 구성하는 기본 단위입니다. 우리 몸의 모든 세포는 동일한 DNA 설계도를 지니고 있지만, 심장 근육 세포나 감염에 맞서 싸우는 면역 세포처럼 제 역할을 수행하기 위해 서로 다른 유전자를 활성화하거나 비활성화해 고유한 기능을 수행합니다. ‘인간 세포 지도(Human Cell Atlas)’와 같은 글로벌 연구 프로젝트를 통해 수백만 개 세포의 유전자 발현 지도가 구축되고 있지만, 미세한 DNA 변이가 세포 내 유전자 발현에 어떤 영향을 미치는지 예측하는 일은 여전히 풀리지 않은 난제로 남아 있습니다. 이러한 유전자 발현의 변화는 인간의 형질과 질병에 영향을 미치는 핵심 요인이기 때문입니다.
지난해 구글 딥마인드는 광범위한 조직 전반에서 DNA 변이가 분자 활동에 미치는 영향을 예측하는 ‘알파게놈(AlphaGenome)’을 선보였습니다. 이어 인간 유전체에서 발생할 수 있는 약 90억 개의 단일 염기 변이에 대한 예측 데이터를 담은 플랫폼 ‘알파게놈 아틀라스(AlphaGenome Atlas)’를 공개하며 활용 범위를 대폭 넓혔습니다. 이러한 도구들은 연구진이 변이의 우선순위를 선별하고 그 영향을 해석하도록 지원하며, 희귀 질환과 복합 형질, 기초 생물학 분야의 새로운 발견에 기여하고 있습니다.
알파게놈 2는 광범위한 조직 단위의 평균값에서 개별 세포 유형과 세포 상태 수준으로 분석 범위를 세분화하고 모델 아키텍처를 재설계함으로써, 변이의 영향에 대한 예측 성능을 크게 향상시켰습니다. 특히 기존 조직 단위 모델에서는 포착하기 어려웠던 질병 관련 세포 내 변이의 영향을 예측할 수 있고, 모델이 학습 과정에서 접하지 못했던 세포 상태와 질병 상태에 대해서도 예측할 수 있습니다.
알파게놈 2는 기존 최고 성능 모델과 비교해, 세포 내 유전자 발현을 변화시키는 변이를 약 2배 더 많이 식별합니다. 68개 조직에 걸친 1억 개 이상의 개별 세포 프로파일을 학습한 이 모델은 정적인 세포 지도를 인간 유전학 연구를 위한 예측 도구로 활용할 수 있게 합니다. 알파게놈 2는 오늘부터 ‘알파게놈 API(AlphaGenome API)’를 통해 비상업적 연구 용도로 이용할 수 있으며, 상업적 연구를 위한 프라이빗 프리뷰(private preview) 형태로 제공됩니다.
개별 세포 유형에 맞춰 재설계된 알파게놈
알파게놈 1과 알파게놈 2의 세포 유형 처리 방식 비교. 기존 알파게놈은 100만 염기 길이의 DNA 서열로부터 벌크(bulk) 조직 및 세포주에 대한 고정된 병렬 출력값을 생성합니다. 반면, 조건부 모델(conditional model)인 알파게놈 2는 입력 DNA 서열과 함께 특정 생물학적 조건을 입력값으로 받으며, 이 조건은 세포 유형 참조 카탈로그에서 선택하거나 과학자가 직접 수행한 단일 세포 실험 데이터를 세포 인코더(cell encoder)에 입력해 즉석으로 생성할 수 있습니다.
첫 번째 알파게놈 모델은 100만 염기 길이의 DNA 서열을 입력받아 여러 조직에서 수행된 수천 건의 실험에 해당하는 특성을 한꺼번에 예측했습니다. 이러한 병렬 방식은 효율적이었지만, 모델의 처리 역량이 여러 예측 작업에 분산되면서 밀접하게 연관된 세포 유형 간의 미세한 차이를 포착하기 어렵다는 한계가 있었습니다.
이를 개선하기 위해 연구진은 모델이 세포 유형을 다루는 방식을 근본적으로 재설계했습니다. 알파게놈 2는 여러 조건에 대한 결과를 병렬로 예측하는 대신, 조직이나 세포 유형, 또는 세포 상태를 의미하는 하나의 ‘조건(condition)’에 대해 한 번에 하나씩 DNA의 영향을 예측하는 조건부 모델로 작동합니다. 100만 염기 길이의 DNA 서열과 함께 예측 대상이 되는 생물학적 조건을 입력받아 아키텍처의 모든 단계에 활용합니다. 이를 통해 동일한 DNA 구간이라도 세포 유형에 따라 어떻게 다르게 읽히는지 학습할 수 있습니다.
또한 조건부 모델 구조를 통해 서로 다른 데이터 유형 간 결측값을 추정하는 ‘교차 모달리티 결측치 보완(cross-modality imputation)’도 가능해졌습니다. 알파게놈 2는 세포의 생물학적 상태와 예측 결과를 분리해 처리하기 때문에, 연구자가 단일 세포 유전자 활성과 같은 측정값 하나만 입력하더라도 크로마틴 접근성처럼 측정되지 않은 다른 특성까지 예측할 수 있습니다. 이는 연구진이 다음에 수행할 실험의 우선순위를 정하는 데 실질적인 도움을 줍니다.
연구진은 1억 700만 개 이상의 개별 세포 프로파일을 포함해 인간과 생쥐 시료에서 얻은 벌크 및 단일 세포 데이터를 모두 활용해 알파게놈 2를 학습시켰습니다. 기존 모델의 조직 단위 평균치를 넘어, 알파게놈 2는 서로 다른 심장 근육 세포나 혈액 내 면역 세포와 같은 특수한 세포 내부의 활동까지 세밀하게 구분해 예측해 냄으로써, 특정 세포 유형에서만 작용하는 핵심 DNA 변이를 밝혀내는 데 도움을 줄 수 있습니다.
알파게놈 2는 유전자 발현, 히스톤 변형(histone modifications), 크로마틴 접근성 등 기존 알파게놈이 다루던 DNA 기능과 관련된 핵심 측정값을 예측하는 물론, 연구 현장에서 요청이 많았던 ‘DNA 메틸화(DNA methylation)’ 예측 기능까지 새롭게 지원합니다.
최고 수준의 세포 유형별 예측 및 변이 식별 성능
알파게놈 2는 특정 세포 내 유전자 조절 예측 성능을 대폭 향상시켜, 연구진이 질환과 연관된 변이를 한층 정확하게 찾아낼 수 있도록 돕습니다.
- 세포 유형 특이성 향상: 학습 데이터에 포함되지 않은 유전체 영역에서도 알파게놈 2는 동일한 조직 내 세포 유형에 따라 유전자 발현이 어떻게 달라지는지 훨씬 더 잘 설명합니다. 예를 들어 인간의 조혈모세포(혈액 줄기세포)가 적혈구와 면역 세포 계열로 성숙해 가는 과정에서 나타나는 연속적인 유전자 발현 변화도 추적할 수 있습니다.
- 변이 영향 예측 성능 개선: 28종의 인체 일차 면역 세포 유형을 대상으로 구축된 대규모 단일 세포 지도인 ‘TenK10K’ 데이터셋 평가에서, 알파게놈 2는 단일 세포 데이터로 미세조정한 기존 알파게놈 및 기타 특화 도구들과 비교해 원인 변이(30% vs. 16%)와 유전자 발현의 증감 방향성(43% vs. 23%)을 약 2배 더 많이 정확하게 식별해 냈습니다. 이러한 예측 정확도 덕분에 연구진은 그동안 간과되었던 후보 변이를 발굴해 새로운 발견으로 이어갈 수 있습니다.
- 질환 연관 변이의 정밀 규명: 최근 발표된 주요 연구에 따르면, 유전자에서 멀리 떨어진 조절 스위치에 위치한 특정 변이가 장내 면역 세포인 대식세포(macrophages)에서 ETS2 유전자를 과도하게 활성화해 염증성 장질환(IBD)을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다. 알파게놈 2는 장내 다양한 면역 세포 유형에 대한 예측을 수행해 이 연구 결과를 컴퓨터 시뮬레이션만으로 재현해냈습니다. 모델은 원인 변이를 정확히 식별했으며, 해당 변이가 다른 세포 유형과 유전자에는 거의 영향을 주지 않으면서 장내 대식세포의 ETS2 유전자 발현을 선택적으로 증가시킨다는 점까지 밝혀냈습니다.
알파게놈 2의 예측은 실제 관측된 유전자 발현에 더 가깝습니다. 행 정규화(Z-점수)를 거친 관측값(왼쪽), AG2 예측(가운데), 단일 세포 데이터로 미세조정한 AG1 예측(오른쪽)을 보여주는 성숙하는 적혈구(조혈 작용)의 유전자 발현 히트맵입니다. 각 히트맵에서 가로축에는 서로 다른 유전자가, 세로축에는 조혈 분화의 순차적 단계가 표시됩니다.
재학습 없이 새로운 세포 유형 및 상태 분석
알파게놈 2는 별도의 재학습 없이도 새로운 단일 세포 실험 데이터에 일반화할 수 있습니다. 연구자가 수십 개의 세포에서 얻은 단일 세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA-seq) 기반 유전자 활성 스냅샷을 업로드하면, 해당 유전자 활성 정보가 세포 상태 표현(representation)으로 압축된 뒤 모델이 기존에 접하지 못한 세포 상태를 반영하도록 하는 데 활용됩니다. 이를 통해 알파게놈 2는 해당 데이터셋으로 직접 학습하거나 미세조정한 모델과 대등하거나, 오히려 더 뛰어난 성능을 발휘합니다.
이를 바탕으로 알파게놈 2는 질병이나 백신 접종 등으로 나타나는 새로운 세포 상태에서도 유전자 변이의 영향과 유전자 조절을 예측할 수 있습니다. 예를 들어, 학습 과정에서 접하지 않았던 코로나19(COVID-19) mRNA 백신 연구에서 얻은 단일 세포 데이터를 입력했을 때, 알파게놈 2는 학습 과정에서 접하지 않았던 데이터임에도 백신 접종으로 활성화된 면역 T세포와 휴지 상태의 T세포를 명확히 구분했습니다. 또한 중증 코로나19와 연관된 변이가 세포가 활성화된 상태일 때 유전자 활동을 더욱 크게 변화시킨다는 사실을 밝혀냈습니다. 이러한 효과는 세포가 활성화되지 않은 상태에서는 포착하기 어려운 것입니다.
인간 유전학과 단일 세포 생물학의 연결
질병을 더 깊이 이해하는 한 가지 방법은 인간 유전학과 세포 생물학을 연결하는 것입니다. 이를 위해서는 전장 유전체 연관 분석(GWAS, Genome-Wide Association Studies)에서 밝혀진 수천 개의 형질 및 질환 연관 변이들을 점차 확장되고 있는 인체 단일 세포 지도와 연결하는 작업이 중요합니다.
연구자들이 대규모 연산을 직접 수행하지 않고도 이러한 연관성을 파악할 수 있도록, 구글 딥마인드는 수백 가지 인간 세포 및 조직 조건에서 형질 연관 변이에 대한 알파게놈 2의 예측 결과를 사전에 계산해 두 가지 주요 과제를 해결하고자 했습니다.
- 실제 인간 세포 유형에서의 인핸서(enhancer)-유전자 연결 지도화: 질환과 연관된 많은 변이는 유전자에서 멀리 떨어진 조절 스위치인 ‘인핸서(enhancer)’에 위치해 있어 그 영향을 추적하기 어렵습니다. 실험용 크리스퍼(CRISPR) 스크리닝은 주로 실험실에서 배양한 안정적인 세포주를 사용하기 때문에, 실제 인체의 특정 세포에서 유전자 조절이 어떻게 이루어지는지 보여주는 연결 지도(배선도)가 부족한 경우가 많습니다. 알파게놈 2는 신경세포(뉴런)를 지지하고 보호하는 뇌의 성상교세포(astrocytes)와 같은 인체 일차 세포 유형까지 인핸서-유전자 간 연결 관계를 지도화하여, 질병이 진행되는 특정 세포에서 조절 변이와 표적 유전자를 연결할 수 있도록 돕습니다.
- GWAS 원인 변이와 작용 세포 유형 규명: 전장 유전체 연관 분석은 질환과 연관된 광범위한 DNA 영역을 찾아내지만, 그중 정확한 원인 변이와 표적 유전자, 그리고 해당 변이가 작용하는 세포 유형을 높은 확신도로 특정하기는 어렵습니다. 알파게놈 2의 사전 계산된 변이 점수는 신장(키)부터 제2형 당뇨병에 이르기까지, 다양한 복합 형질과 관련해 실제로 관여할 가능성이 높은 변이와 세포 유형을 구체적으로 파악하는 데 도움을 줍니다. 예측 신뢰도가 높은 경우에는 해당 변이가 유전자 활성을 높이는지, 혹은 낮추는지까지 정확하게 예측하여 해당 유전자가 질병 발생에 어떻게 기여하는지 이해하는 결정적인 단서를 제공합니다.
과학 커뮤니티와 함께 만들어가는 미래
과학자들이 단일 세포 수준에서 인체 지도를 더욱 정교하게 구축해 나감에 따라, AI 모델도 지속해서 발전할 것입니다. 구글 딥마인드는 웰컴 생어 연구소(Wellcome Sanger Institute) 연구진과의 협력을 비롯한 다양한 공동 연구를 통해 더욱 폭넓은 인간 세포 유형과 발달 계통, 그리고 다양한 자극에 의해 변화된 세포 상태를 프로파일링하는 작업을 진행하고 있습니다. 연구 커뮤니티의 다양한 연구자들이 알파게놈 2와 개선된 세포 유형별 예측 기능을 활용해 유전 변이가 여러 세포에서 어떻게 작용하는지 밝혀내고, 이를 통해 기초 생물학과 질병에 대해 어떤 사실을 새롭게 알아낼지 기대됩니다.
알파게놈 2와 발현 조건화(expression conditioning)를 위한 대화형 코랩(Colab) 튜토리얼은 오늘부터 알파게놈 API를 통해 비상업적 연구 용도로 이용할 수 있으며, 상업적 연구용으로는 프라이빗 프리뷰 형태로 제공됩니다. 또한 머지않아 구글의 에이전트 기반 개발 플랫폼인 ‘구글 안티그래비티(Google Antigravity)’에 ‘알파게놈 2 스킬(AlphaGenome 2 Skills)’도 출시할 예정입니다. 알파게놈 2와 같은 특화 모델과 구글 안티그래비티에서 제공되는 ‘제미나이 4(Gemini 4)’와 같은 강력한 에이전트 기반 과학 도구의 결합은 과학자들이 연구 속도를 높이고 새로운 발견을 이끌어내는 데 도움이 될 것입니다.
알파게놈 2에 관한 피드백을 보내주신 ‘신뢰받는 테스터(trusted testers)’ 커뮤니티와 모델 학습에 활용된 데이터셋 구축에 기여해 주신 수많은 연구자 및 관계자 여러분께 깊은 감사를 전합니다. 구글 딥마인드는 연구 커뮤니티가 함께 참고하고 배울 수 있는 흥미로운 알파게놈 2 활용 사례를 소개하고자 합니다. 관련 연구를 진행 중이라면 오는 11월 30일까지 신청 양식을 통해 소식을 공유해 주세요. 선정된 프로젝트에는 추가 쿼터(사용량 한도)와 크레딧이 지원될 수 있습니다. 또한 향후 로드맵을 수립하는 과정에 커뮤니티의 의견을 적극 반영하고자 하니, 커뮤니티 포럼을 통해 다양한 의견과 아이디어를 자유롭게 들려주시기 바랍니다.
참고: 알파게놈과 알파게놈 2는 오직 연구 목적으로만 제공되며, 임상 또는 진단 목적으로는 검증되거나 승인되지 않았습니다.
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